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Nel 2016 la casa farmaceutica Sunovion ha affidato a un gruppo di esperti dipendenti un incarico insolito. Alla sede dell a Marlborough, nel Massachusetts, tutti i chimici sono stati invitati a competere per vedere chi avrebbe scoperto i migliori potenziali nuovi farmaci. Sulle loro postazioni di lavoro hanno trovato una griglia di centinaia di strutture chimiche, dieci delle quali con informazioni sui loro effetti biologici. Gli esperti dovevano selezionare altre molecole che avrebbero potuto essere candidate a diventare farmaci, ricorrendo alle loro conoscenze sulle strutture chimiche e di biologia. Degli 11 sfidanti, 10 si sono impegnati nel lavoro per diverse ore. Uno si impegnato per alcuni millisecondi, perch era un algoritmo.

Quel programma informatico opera di Willem van Hoorn, responsabile della divisione di chemioinformatica di Exscientia, una start up che usa l artificiale (IA) per la progettazione di farmaci. La societ con sede a Dundee, in Inghilterra, ha voluto ampliare un partenariato con la Sunovion, alzando la posta in gioco. “C di mezzo la mia credibilit dice van Hoorn. Dopo venti round della competizione ha controllato il suo punteggio. E tirato un sospiro di sollievo. L padroneggiava molto bene almeno alcune delle oscure arti della chimica: un solo esperto farmacologo aveva battuto la macchina.

Da allora Exscientia e Sunovion hanno continuato a lavorare insieme per scoprire farmaci di interesse psichiatrico. “Questa competizione ha aiutato a far entrare in gioco persone che davvero decidono dove va la ricerca chimica”, dice Scott Brown, che dirige la chimica computazionale della Sunovion.

Exscientia solo uno dei sempre pi numerosi gruppi industriali e universitari che si rivolgono ai computer per esplorare l complessit dell chimico.

I chimici stimano che possano essere creati 1060 composti con caratteristiche simili a farmaci, ossia un numero di piccole molecole superiore a quello degli atomi nel sistema solare. La speranza che gli algoritmi cataloghino, caratterizzino e confrontino le propriet di milioni di composti in vitro per aiutare i ricercatori a trovare rapidamente ed economicamente i migliori candidati a farmaco per un bersaglio terapeutico. I fautori di questa strategia sostengono che potrebbe rendere pi sicure le medicine, assicurare che meno farmaci falliscano i test degli studi clinici e consentire la scoperta di nuove classi di farmaci. Potrebbe anche aiutare ad aprire nuovi campi della chimica finora inesplorati o presunti sterili.

Ma molti farmacologi rimangono scettici, per nulla convinti che l complessit della chimica possa essere ridotta a semplici linee di codice. Anche i sostenitori dell riconoscono che molti tentativi sono falliti: i composti generati dal computer possono essere infarciti di componenti difficili da produrre, come anelli a 3 o 4 atomi, o infestati da gruppi reattivi che porrebbero problemi di sicurezza del farmaco. “Alcuni approcci computazionali possono andare male quando i ricercatori non conoscono il campo”, dice van Hoorn. “I composti che propongono sono semplicemente ridicoli”. Ma afferma che un tocco umano esperto potrebbe comunque addomesticare questi ingegnosi designer digitali. “Penso che alcune di queste idee potrebbero funzionare se gli esperti informatici collaborassero con persone che vivono davvero la chimica”.

Per navigare nell chimico, importante disporre di una mappa. Nel 2001, il chimico Jean Louis Reymond, dell di Berna, in Svizzera, ha iniziato a usare il computer per mappare quanto pi spazio chimico possibile. Dopo 16 anni, ha raccolto il pi grande database di molecole di piccole dimensioni del mondo, una gigantesca raccolta virtuale di 166 miliardi di composti. Il database, chiamato GDB 17, comprende tutte le molecole organiche chimicamente realizzabili fino a 17 atomi, il massimo di quanto potessero fare i computer di Reymond. “Solo per compilare un elenco dei composti nel database un computer impiegherebbe pi di 10 ore”, dice Reymond.

Blend Images / AGFPer raccapezzarsi in questa enorme quantit di possibili punti di partenza per un farmaco, Reymond ha trovato un modo per organizzare il suo universo chimico. Prendendo ispirazione dalla tabella periodica, ha raggruppato i composti in uno spazio multidimensionale in cui i composti vicini hanno propriet correlate. Le posizioni sono assegnate secondo 42 caratteristiche, per esempio il numero di atomi di carbonio di ogni composto.

Per ogni farmaco commercializzato, esistono milioni di composti chimicamente quasi identici, che differiscono magari solo per un idrogeno in pi qui o un doppio legame l E alcuni di questi funzioneranno meglio del farmaco approvato. I chimici non possono concepire tutte queste varianti senza un aiuto. “Non c modo di ottenere questi isomeri usando carta e penna”, dice Reymond.

Ma Reymond e il suo gruppo possono identificare sostanze terapeuticamente promettenti “molto vicine” a farmaci testati ricercando somiglianze tra i composti. Usando un particolare farmaco come punto di partenza, il team pu scorrere in soli 3 minuti tutti i 166 miliardi di composti presenti nel database alla ricerca di candidati a farmaco. In un saggio di prova, Reymond ha iniziato con una molecola nota che lega il recettore nicotinico dell un utile bersaglio per disturbi che coinvolgono il sistema nervoso o la funzione muscolare, e ha compilato una lista di 344 composti correlati. Il team ne ha sintetizzati tre, scoprendo che due potrebbero attivare potentemente il recettore e rivelarsi utili per trattare l muscolare dovuta all E un po come usare una mappa geologica per capire dove scavare alla ricerca dell dice Reymond. “Serve un modo per scegliere dove scavare”, dice.

Un approccio alternativo usa i computer per setacciare molti punti di ricerca dell senza preoccuparsi troppo della posizione di partenza. In termini di caccia al farmaco, significa setacciare grandi biblioteche chimiche in vitro per trovare piccole molecole che si legano a una determinata proteina. In primo luogo, i ricercatori devono prendere un di una proteina usando la cristallografia a raggi X cos da determinare la forma del suo sito di legame. Quindi, usando gli algoritmi di legame molecolare, i chimici computazionali possono scorrere le collezioni di composti per trovare le migliori corrispondenze per qualsiasi specifico sito di legame.

Science Photo Library RF / AGFCon il rapido aumento della potenza di calcolo, l di questi algoritmi migliorata. I chimici dell della California a San Francisco, diretti da Brian Shoichet, hanno mostrato le potenzialit di questo approccio nel 2016 con la ricerca di una nuova classe di antidolorifici. Il team ha vagliato pi di 3 milioni di composti commercialmente disponibili per trovare candidati all selettiva della via di segnalazione dei cos alleviare il dolore senza interferire con il percorso di segnalazione (strettamente correlato) della che si ritiene associato agli effetti collaterali degli oppioidi, tra cui la depressione della respirazione e la costipazione. I ricercatori hanno rapidamente abbattuto la vasta biblioteca di sostanze a un gruppo di soli 23 composti fortemente indicati per il proseguimento dello studio.

In provetta, sette di questi candidati hanno mostrato l desiderata. Un ulteriore sviluppo ha trasformato uno di questi in PZM21, un composto che agisce sul recettore senza attivare la La societ biotecnologica Epiodyne con sede a San Francisco, in California, e co fondata da Shoichet sta ora cercando di sviluppare un antidolorifico pi sicuro basato su questi risultati. Shoichet prevede di usare lo stesso approccio per trovare composti che modulino altri recettori accoppiati a proteine G (GPCR), una famiglia di proteine che rappresenta circa il 40 per cento degli obiettivi del farmaco.

La sua squadra sta eseguendo anche esperimenti simili con una nebulosa virtuale di 100 milioni di composti che non sono mai stati prodotti prima ma che dovrebbero essere di facile sintesi. Gli sviluppatori di farmaci dell del settore stanno verificando anche questo approccio: la societ biotecnologica Nimbus Therapeutics, con sede a Cambridge, in Massachusetts, incorpora nei suoi screening di legame composti virtuali con caratteristiche proprie di sostanze chimiche naturali che di solito devono essere faticosamente ricavate da ambienti naturali come il suolo. Se questo procedimento potr portare a farmaci ancora sub iudice, ma Don Nicholson, direttore generale della societ dice che per almeno un programma di progettazione farmacologica ” da qui che vengono tutti i nostri colpi”.

I risultati preliminari di screening virtuale stanno scuotendo una delle assunzioni di base di Shoichet riguardanti lo spazio chimico: che valga la pena di esaminare solo regioni consolidate e ricche di farmaci. Le galassie di molecole ben caratterizzate sono cos colme di composti biologicamente attivi che alcuni sostengono che sia uno spreco di tempo cercare altrove. “Per tutta la mia carriera ho seguito questa linea di pensiero. Aveva senso, anche se non c molte prove a sostenerla “, dice Shoichet. Ma gli inaspettati risultati dei suoi screening su 100 milioni di composti stanno aumentando il suo interesse per le regioni meno esplorate dello spazio chimico. “Sto cominciando a pensare che quelle galassie siano piene d

Questi approcci di ricerca sono provati e testati,
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ma i computer coinvolti possono seguire solo le istruzioni scritte. L frontiera nella scoperta computazionale di farmaci l automatico, in cui gli algoritmi usano dati ed esperienze per apprendere quali composti si legano a quali bersagli, trovando modelli invisibili all umano. Una dozzina di aziende sono sorte proprio per creare algoritmi di ricerca di farmaci, che possono testare in collaborazione con grandi aziende farmaceutiche.

Andrew Hopkins, direttore generale di Exscientia, indica un caso indicativo della potenza di questi approcci. Ci vogliono mediamente 4,5 anni per scoprire e ottimizzare i candidati farmaci per i test preclinici e i chimici spesso sintetizzano migliaia di composti per arrivare a una sostanza promettente (che persino a quel punto ha solo una piccola probabilit di arrivare alla commercializzazione). L di Exscientia, che utilizza vari algoritmi, incluso quello che ha impressionato i dirigenti della divisione ricerca e sviluppo della Sunovion, potrebbe ridurre questa linea temporale a un solo anno, e ridurre il numero di composti presi in considerazione in una tipica campagna di scoperta di farmaci.

Science Photo Library / AGFNel 2015, Exscientia ha concluso una campagna di 12 mesi per conto della Sumitomo Dainippon Pharma, che possiede la Sunovion e ha sede a Osaka, in Giappone. I ricercatori hanno addestrato i loro strumenti di IA a individuare piccole molecole che modulano due GPCR contemporaneamente, scoprendo che hanno bisogno di sintetizzare meno di 400 composti per identificare un buon candidato. Il farmaco che emerso ora vicino alla fase di sperimentazione clinica per una malattia psichiatrica, dice Hopkins. Da maggio, la societ ha siglato accordi per centinaia di milioni di dollari con Sanofi, con sede a Parigi, e GlaxoSmithKline, con sede a Brentford, in Gran Bretagna.

Oltre a individuare i migliori candidati, gli algoritmi di apprendimento automatico possono anche aiutare gli sviluppatori di farmaci a decidere rapidamente quali composti eliminare, afferma Brandon Allgood, direttore della divisione tecnologica della Numerate, azienda di progettazione farmacologica basata sull con sede a San Bruno, in California. Non c motivo di sintetizzare e testare un composto che nel giro di pochi mesi non riesca a superare i test di tossicit o di assorbimento, dice. Con l “ci vuole solo un millisecondo per decidere dentro o fuori”, afferma Allgood, che si era formato come cosmologo prima di iniziare a usare gli strumenti dell per studiare il cosmo chimico. Quest la Numerate ha messo a segno due accordi con aziende farmaceutiche, tra cui uno con la Servier, con sede a Suresnes, in Francia, per sottoporre farmaci scoperti con l a studi clinici che ne testino l nell cardiaca e nelle aritmie.

Gli investimenti delle industrie fioriscono, ma gli approcci computazionali hanno ancora molto da dimostrare. La collezione di sostanze de Reymond gigantesca rispetto ad altre biblioteche, ma copre la frazione minima dell chimico (vedi l di “Nature”). Nonostante i 166 miliardi di composti presenti nel suo data base, deve ancora andare alla ricerca di un astronomo che cerchi di contare tutte le stelle del cielo notturno, ma finora ne ha trovato solo uno. Gli screening che fanno affidamento sulla corrispondenza fra proteine e farmaci richiedono la definizione di strutture cristalline molto precise per produrre i migliori risultati e questi dati richiedono tempo, denaro e competenza per essere ottenuti. Questi metodi inoltre faticano a trattare le proteine in movimento e i loro suggerimenti non sono molto soddisfacenti. Gli algoritmi di apprendimento meccanico, da parte loro, funzionano bene solo nella misura in cui sono buoni i set di dati usati per il loro addestramento, mentre funzionano particolarmente male quando incontrano composti che sembrano diversi dalle molecole che hanno gi incontrato. Inoltre, i programmi funzionano come scatole nere e non possono indicare perch prevedono che un composto sar buono.

Molti approcci computazionali hanno anche un fastidiosa: suggerire candidati che sono un vero e proprio incubo da creare in laboratorio. I chimici devono faticosamente definire una ricetta per il composto suggerito, e questo pu richiedere mesi o pi Anche allora, non c garanzia che la molecola funzioni una volta prodotta. L di Reymond predice correttamente un profilo di attivit del composto solo il 5 10 per cento delle volte, e ci significa che i chimici devono affannarsi a produrre fino a 20 composti per trovarne uno che funzioni come previsto. “Direi che il collo di bottiglia nella nostra esplorazione dello spazio chimico la capacit di produrre composti”, dice Reymond. Per questo, di recente ha scremato il suo universo chimico fino a una lista di 10 milioni di molecole di facile realizzazione, pur coprono ancora una vasta gamma di propriet

Mark Murcko, direttore scientifico della Relay Therapeutics a Cambridge, in Massachusetts, pensa che i chimici computazionali dovrebbero concentrarsi meno sulle nuove strategie algoritmiche e pi sul miglioramento dei set di dati da cui apprendono. “Uno dei modi migliori di rendere pi efficace un modello predittivo continuare a nutrirlo sempre di pi e sempre meglio, di dati”, dice. La Relay, come atre societ hanno chimici operativi che lavorano a stretto contatto con gli informatici, sintetizzando i composti proposti sia dagli esseri umani che dagli algoritmi e usando i risultati ottenuti per migliorare le decisioni future.

Per Hopkins, queste collaborazioni sono la chiave. Ci sono voluti decenni perch gli informatici riuscissero a scrivere programmi in grado di competere con i grandi maestri di scacchi. Poi, nel 1997, Deep Blue della IBM ha battuto Garry Kasparov. Ma la sconfitta non ha segnato la fine degli scacchi. Invece, Kasparov ha creato una versione del gioco in cui si fronteggiano due squadre, ciascuna composta da un giocatore umano e una IA. “Insieme l e l possono sovrastare qualsiasi uomo, ma possono anche superare qualsiasi algoritmo”, dice Hopkins. Lui vuole lo stesso mix di macinazione dei dati, creativit e buon senso per trasformare la scoperta dei farmaci. “Credo che siamo all Kasparov Deep Blue”.

(L di questo articolo stato pubblicato su Nature il 26 settembre 2017. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata,
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tutti i diritti riservati.)

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usata normalmente la lavatrice fa danni. vero. ma io metto i giri al minimo,capi delicati,
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niente centrifuga. in pratica fa lo stesso effetto che rigirare a mano la giacca in una bacinella. 😉 io vi ho lavato gi 2 giacche impermeabili e non ha fatto nulla. ora per ho una giacca fenomenale. sopra in cordura semplice. la trovo ottima perch l’aria che si scaglia contro la giacca fa filtrare l’acqua sul sottogiacca. ma ad una velocit pari a zero. quindi non viene aggredita da acqua sotto pressione mantenendo una durata e impermeabilit pi a lungo. un ottima spesa. vanno che una meraviglia. ciaoho una giacca fenomenale. sopra in cordura semplice. la trovo ottima perch l’aria che si scaglia contro la giacca fa filtrare l’acqua sul sottogiacca. ma ad una velocit pari a zero. quindi non viene aggredita da acqua sotto pressione mantenendo una durata e impermeabilit pi a lungo.

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Le lasagne alla Bolognese sono un piatto tipico della gastronomia dell’Emilia Romagna e, nello specifico, della città di Bologna. Nonostante la paternità di questa ricetta sia Emiliana, le lasagne sono conosciute a tal punto da diventare uno dei simboli della cucina italiana nel mondo e conosce numerose e prelibatevarianti. Dalla preparazione agli ingredienti, questa ricetta è la quintessenza della “ricchezza” della cucina tradizionale bolognese, celebre anche per molte altre ricette quali la piadina e lo gnocco fritto. Per preparare una buona lasagna alla Bolognese la cosa fondamentale è la giusta scelta degli ingredienti: per prima cosa la carne, che deve essere rigorosamente mista:di manzo e di maiale per dare sapore alla ricetta, poi la polpa di pomodoro che deve essere di buona qualità, ed infine, ma non per ultime, le lasagne vere e proprie, che devono essere tra le migliori, con la sfoglia porosa adatta a trattenere il condimento per ottenere una consistenza perfetta!

Lasagne verdi con ragu alla bolognese

Per preparare le lasagne alla bolognese cominciate tritando finemente al coltello il sedano (1), la carota sbucciata e spuntata (2) e la cipolla mondata (3)in modo da ottenere 50 g per ciascun ingrediente.

Scaldatel’olio in un tegame e aggiungete il trito di verdure, stufate per una decina di minuti a fuoco dolce mentre mescolate, di tanto in tanto (4). Trascorso il tempo il soffritto dovrà risultare appassito ed il fondo del tegame asciutto. Unite la carne di manzo macinata grossa (5) ed il macinato di maiale (la pancetta fresca, una parte molto grassa) (6).

Anche le carnidovranno rosolare lentamente per una decina di minuti, perciò mescolate per sigillare bene. Inizialmente fuoriusciranno tutti i succhi ma una volta asciugati potrete sfumare con i 250 g di vino bianco (7). Non appena l’alcol sarà evaporato del tutto e il fondo risulteràben asciutto, versatela passata di pomodoro (8). Poi aggiungetesoltanto 1 dei 3 litri di acqua (9),

aggiungete un pizzico di sale, mescolate e lasciate cuocere a fiamma medio bassa per un’ora. Trascorsa la prima ora potrete aggiungere il secondolitro d’acqua, mescolate e proseguite la cotturaancora per un’ora. Al termine della seconda ora di cottura, versate l’ultimo litro di acqua e continuate a far cuocere sempre a fiamma dolce per un’altra ora. In questo modo il ragù cuocerà per almeno 3 ore con 3 litri di acqua aggiunti nei tempi indicati (10). A fine cottura il risultato dovrà essere denso (non troppo asciutto per questo tipo di preparazione da forno). Regolate di sale e di pepe, spegnete la fiamma e unite il latte (11), mescolate e tenete da parte il ragù (12).

Ora occupatevi della preparazione della besciamella: prendete un pentolino e fate a scaldare il latte. Nel frattempo in un altro tegame sciogliete il burro a pezzettia fuoco dolce(13) e, quando sarà sciolto, toglietelo dal fuoco ed aggiungetevi la farina setacciata (14). Mescolate energicamente con la frusta (15) per ottenere un composto senza grumi. Quindi rimettete il pentolino sul fuoco, per dorarlo leggermente.

Quando il latte sarà caldo, aromatizzatelo con la noce moscata grattugiata (16) e un pizzico di sale. A questo punto potete unirlo al composto di burro e farina (17). Mescolate energicamente gli ingredienti con una frusta a mano e fate addensare a fuoco dolce: il composto deve risultare omogeneo e senza grumi. Cuocete la besciamella per circa 5 6 minuti a fuoco dolce, fino a quando non sarà cremosa (18).

Dopodiché passate alla composizione delle lasagne: prendete una teglia o una pirofila rettangolare dalle dimensioni di 30×20 cm. Distribuite un filo di besciamella sulla teglia in modo uniforme su tutta la superficie (19), poi adagiate le lasagne verdi agli spinaci (20) e versate nuovamente un sottile strato di besciamella e uno di ragù (21).

e il Parmigiano grattugiato (22) avendo cura di coprire tutta la superficie della teglia. Create quindi un altro strato di lasagne verdi, (se preferite anche disposte nel senso opposto rispetto al primo strato in modo che risultino incrociate) (23). Quindi procedete creando un nuovo strato di besciamella (24). Abbiate cura di distribuirla su tutta la superficie della teglia. Aggiungete anche il ragù e continuate così per tutti gli strati alternando sfoglie verdi, besciamella, ragù e Parmigiano.

Terminate con lo strato di ragù e una spolverata di abbondante Parmigiano grattugiato (25 26). Una volta terminata la preparazione della teglia, cuocete in forno statico preriscaldato a 200 per circa 25 minuti (oppure in forno ventilato a 180 per 15 minuti): le lasagne saranno pronte quando vedrete una leggera crosticina dorata in superficie. Sfornatele e lasciatele intiepidire prima di portare in tavola e gustare le vostre lasagne alla bolognese (27)!

Conservate il ragù alla bolognese in frigorifero, chiuso in un contenitore ermetico, per 2 3 giorni al massimo. E’ possibile congelare il ragù alla bolognese. Potete conservare le lasagne verdi alla bolognese in frigorifero, coperte con pellicola trasparente o in un contenitore ermetico per 1 2 giorni. Si possono preparare il giorno prima, mantenere in frigorifero coperte con pellicola trasparente e cuocere il giorno dopo. E’ possibile congelarle, solo se si sono utilizzati tutti ingredienti freschi, meglio da crude: per cuocerle sarà sufficiente scongelarle in frigorifero circa 24 ore prima e poi cuocerle in forno.
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